IVOM: Aktuelle Entwicklungen und Perspektiven

Die IVOM ist heute der Goldstandard bei der Behandlung zahlreicher Erkrankungen der Makula. Und auch hier schreiten die Entwicklungen rasch voran: Zurzeit laufen Studien zu Präparaten mit verlängerter Wirkdauer und zu nachfüllbaren Implantaten, die den Anti-VEGF-Wirkstoff kontinuierlich abgeben. Und in den USA läuft eine Studie zu einem Kompliment-Inhibitor zur Therapie der geographischen Atrophie.

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In Deutschland sind bisher zwei Präparate zur Behandlung der neovaskulären AMD zugelassen: Der monoklonale Antikörper Lucentis (Ranibizumab) und das Fusionsprotein Eylea (Aflibercept). Off-Label wird auch der Angiogenerse-Hemmer Avastin (Bevacizumab) angewendet. Sie wirken durch Hemmung der Angiogenese, indem Proteine aus der Gruppe der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) abgefangen werden.

Doch da diese Wirkstoffe häufig nur ca. vier Wochen im Auge verbleiben, müssen Patienten monatlich zu ihrer Injektion in die Praxis oder Klinik kommen. Deshalb wird daran gearbeitet, Medikamente mit einer längeren Wirkungsdauer zu entwickeln, die größere Abstände zwischen den Injektionen ermöglichen. Seit letztem Jahr ist mit Beovu (Brolucizumab) ein weiteres Arzneimittel aus der Wirkstoffgruppe der VEGF-Inhibitoren zugelassen. Es wird seltener appliziert, was die Adhärenz verbessert. Nach Angaben des Herstellers kann nach einer dreimonatigen Loading-Dose-Phase die Erhaltungsdosis im Abstand von bis zu drei Monaten erfolgen. Etwas mehr als 50% der Patienten war ein Jahr nach Beginn der Therapie auf das dreimonatige Intervall eingestellt. 

Auch der noch nicht zugelassene bispezifische Antikörper Faricimab soll sich durch ein längeres Dosierungsintervall auszeichnen. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie zeugen von einer guten Wirksamkeit bei feuchter AMD und diabetischem Makulaödem. Im Gegensatz zu den derzeitigen Therapien für nAMD und DMÖ, die nur den VEGF-Signalweg hemmen, zielt Faricimab über Angiopoietin-2 (Ang-2) und VEGF auf zwei verschiedene Signalwege ab, die eine Reihe von Netzhauterkrankungen begünstigen. Der Antikörper wurde speziell für die intravitreale Anwendung entwickelt.

Ang-2 und VEGF-A tragen zum Sehkraftverlust bei, indem sie die Blutgefäße destabilisieren, die Bildung neuer undichter Blutgefäße anregen und Entzündungen verstärken. Durch das gleichzeitige Blockieren beider Signalwege, an denen Ang-2 und VEGF-A beteiligt sind, soll Faricimab die Blutgefäße und damit auch die Sehkraft von Patienten mit Netzhauterkrankungen stabilisieren. Ungefähr die Hälfte der Personen, die den Antikörper erhielten, mussten dabei laut Hersteller nur alle vier Monate behandelt werden. Im Juli dieses Jahres nahm die FDA den Zulassungsantrag für Faricimab im Rahmen eines beschleunigten Verfahrens an. Im Falle einer Zulassung wäre es der bislang einzige bispezifische Antikörper, der für das Auge entwickelt wurde.

Ebenfalls in der Erprobung sind permanente, nachfüllbare Implantate, die den Anti-VEGF-Wirkstoff kontinuierlich abgeben und das Auf und Ab der Konzentration des Wirkstoffs im Glaskörper verhindern. Sie knüpfen an intravitreale Implantate wie den Dexamethason-Medikamententräger Ozurdex und das mit Fluocinolonacetonid gefüllte Mikroröhrchen Iluvien an. Das neue Port-Delivery-System (PDS) mit Ranibizumab ist ein intraokuläres Implantat, das operativ über die Pars plana eingesetzt wird und nachgefüllt werden kann. Die Wirkungsdauer des etwa reiskorngroßen PDS beträgt bis zu einem halben Jahr, was zu einer deutlich reduzierten Injektionshäufigkeit führen würde. Im Juni dieses Jahres akzeptierte die FDA den Zulassungsantrag für das Implantat zur Behandlung der nAMD. Die Europäische Arzneimittelagentur hat den PDS-Zulassungsantrag für nAMD ebenfalls validiert.

Im Gegensatz zur nAMD gibt es für die geographische Atrophie (GA) als Spätform der trockenen AMD bislang keine zugelassene Therapie. Die progrediente Erkrankung führt zur Entwicklung und kontinuierliche Ausdehnung von Atrophiearealen, die mit korrespondierenden absoluten Skotomen einhergehen. Zurzeit laufen zahlreiche klinischen Studien zur Prüfung von Wirksamkeit und Sicherheit pharmakologischer Interventionen bei GA. Dazu zählen die Verminderung retinaler Toxine (z.B. mit Fenretinide), anti-inflammatorische und neuroprotektive Substanzen sowie Antioxidantien. Hoffnungen ruhen aber auch auf Komplement-Inhibitoren. Das Komplementsystem ist ein Teil des angeborenen Immunsystems und gehört wie das Gerinnungs-System zu den enzymatisch katalysierten Proteinkaskadensystemen. Eine übermäßige Aktivierung der Komplementkaskade führt zur Zerstörung gesunder Zellen, was zum Ausbruch oder Fortschreiten vieler Krankheiten führen kann. 

Zahlreiche Studien weisen auf eine zentrale Rolle des Komplementsystems in der Ätiologie der AMD hin. Eine genetisch determinierte, pathologisch erhöhte systemische Komplementaktivierung hat eventuell starke Auswirkungen auf die alternde Makula und kann zu vielfältigen Veränderungen einschließlich pathologischer Ablagerungen in der subretinalen extrazellulären Matrix führen. Derzeit laufen Phase-III-Studien zur Therapie der GA mittels intravitrealem Pegcetacoplan, einem Komplementfaktor C3-Inhibitor. Der Komplementfaktor C3 spielt in der Aktivierungskaskade des Komplementsystems eine bedeutende Rolle ein, sodass eine breite Unterdrückung der Konsequenzen möglich scheint. Daten aus Phase II legen nach Angaben des Herstellers nahe, dass APL-2 die Progressionsgeschwindigkeit der GA reduziert. In der ersten Hälfte des Jahres 2022 soll bei der FDA ein Antrag auf Zulassung des neuen Medikaments zur Behandlung der GA eingereicht werden.