Wenn es kaum Therapien gibt: Forschung als Perspektive für Menschen mit seltenen Netzhauterkrankungen
Lange galten erbliche Netzhauterkrankungen als kaum behandelbar. Doch die Forschung hat sich rasant entwickelt: Gentherapien, RNA-basierte Ansätze und optogenetische Verfahren werden inzwischen in zahlreichen Studien erprobt. Welche Ansätze sind besonders vielversprechend? Und wie finden Betroffene eine Studie, die zu ihnen passt? Ein Statement von Dr. med. Tobias Peters, Sprecher der DOG-AG Klinische Studienzentren.
Einleitung
Erbliche Netzhauterkrankungen bilden eine große und genetisch außerordentlich heterogene Gruppe seltener Erkrankungen. Zu ihnen gehören unter anderem Retinitis pigmentosa (RP), Leberʼsche kongenitale Amaurose (LCA), Stargardt-Erkrankung, Achromatopsie, Choroideremie und X-chromosomale Retinoschisis. Inzwischen sind mehr als 330 krankheitsrelevante Gene beschrieben. Diese genetische Vielfalt und damit unterschiedlichste Ursachen mit ähnlichen Auswirkungen auf das Sehvermögen sind eine der größten Herausforderungen für die Entwicklung wirksamer Medikamente.
In den vergangenen Jahren hat sich das Forschungsfeld jedoch deutlich verändert. Während erbliche Netzhauterkrankungen lange Zeit überwiegend symptomatisch oder gar nicht behandelt werden konnten, stehen heute erstmals Therapien oder zumindest experimentelle Therapieansätze zur Verfügung, die direkt an der genetischen Ursache oder an den molekularen Krankheitsmechanismen ansetzen. Besonders intensiv untersucht werden Gentherapien, Gen-Editing, Antisense-Oligonukleotide (ASOs) oder andere RNA-Therapien sowie optogenetische Verfahren, in geringerem Maße auch implantierbare Chips und Zelltherapien [Uyhazi et al., Lancet 2026].
Gentherapie
Der entscheidende Durchbruch erfolgte mit der Zulassung von Voretigene Neparvovec (Luxturna) für Patienten mit biallelischen RPE65-Mutationen. Damit wurde erstmals eine Gentherapie für eine erbliche Netzhauterkrankung zugelassen. Die US-amerikanische FDA erteilte die Zulassung im Dezember 2017, die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) folgte 2018 und Japan 2023.
Die klassische Gentherapie versucht, eine funktionsfähige Kopie eines defekten Gens in die betroffenen Netzhautzellen einzuschleusen. Hierfür werden häufig Adeno-assoziierte Viren (AAV) verwendet.
Nach dem Erfolg von Luxturna wurden und werden zahlreiche weitere Gentherapien untersucht. Sie richten sich etwa auf das Gen RPGR bei der X-chromosomalen Retinitis pigmentosa, auf ABCA4 bei der Stargardt-Erkrankung, wobei hier duale Vektoren zum Einsatz kommen, auf CEP290 bei LCA10 sowie auf PDE6A, PDE6B oder CNGA1 bei Retinitis pigmentosa. Weitere Programme betreffen RLBP1 bei seltenen Stäbchen-Zapfen-Dystrophien, CHM/REP1 bei Choroideremie, CNGA3 und CNGB3 bei Achromatopsie, RS1 bei der X-chromosomalen Retinoschisis sowie GUCY2D und LCA5 bei Formen der Leberʼschen kongenitalen Amaurose.
Antisense-Oligonukleotide
Eine zweite wichtige Entwicklung sind Antisense-Oligonukleotide. Diese kurzen RNA-ähnlichen Moleküle können die Verarbeitung bestimmter RNA-Moleküle verändern und dadurch krankheitsverursachende genetische Veränderungen teilweise eliminieren. Besonders weit entwickelt ist dieser Ansatz bei CEP290/LCA10 mit Sepofarsen. Die bisherigen Studien zeigten interessante biologische und teilweise funktionelle Effekte, allerdings konnte eine größere Phase-III-Studie (Illuminate, NCT03913143) den entscheidenden statistischen Wirksamkeitsnachweis nicht erbringen. Ein weiteres Beispiel ist Ultevursen, eine Antisense-Oligonukleotid-Therapie bei bestimmten Mutationen im USH2A-Gen (Retinitis pigmentosa oder Usher-Syndrom Typ II).
Eine aktuelle Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2025 beschreibt ASOs als einen der wichtigsten Ansätze für präzise, mutationsabhängige Therapien erblicher Netzhauterkrankungen [Krey-Grauert I et al., Med Genet 2025]. Ihr Vorteil liegt darin, dass sie wesentlich flexibler als klassische Genersatztherapien eingesetzt werden können.
Optogenetik und Zelltherapie
Für Patienten, bei denen bereits viele Fotorezeptoren zerstört sind, reichen klassische Genersatztherapien nicht mehr aus. Deshalb werden auch optogenetische Verfahren untersucht. Dabei werden verbliebene Netzhautzellen genetisch so verändert, dass sie lichtempfindlich beziehungsweise wieder lichtempfindlich werden. Dieser Ansatz ist unabhängig davon, welches ursprüngliche Gen die Erkrankung verursacht hat, und könnte deshalb prinzipiell für größere Patientengruppen interessant sein.
Parallel dazu werden Fotorezeptor- und Stammzelltherapien entwickelt, mit denen zerstörte Netzhautzellen ersetzt werden sollen. Diese Verfahren befinden sich allerdings überwiegend noch in frühen Entwicklungsphasen. 2025 haben erste klinische Programme zur Fotorezeptor-Ersatztherapie begonnen [OpCT-001, NCT06789445; BlueRock Therapeutics].
Die wichtigsten Ansätze 2026
Zu den am weitesten entwickelten Genersatzprogrammen gehört die RPGR-Gentherapie bei X-chromosomaler Retinitis pigmentosa. Mehrere klinische Studien haben ihre Wirksamkeit und Sicherheit untersucht, zwei RPGR-Programme haben bereits den Übergang in Phase III geschafft (NCT04794101, NCT04671433 und NCT03584165). Eine Zulassung bei der FDA ist beantragt, Vorgespräche mit der EMA laufen.
Ebenfalls bereits in einer laufenden Phase-III-Studie befindet sich ATSN-201 bei X-chromosomaler Retinoschisis. Hier wird das Medikament mittels einer peripheren subretinalen Injektion weit außerhalb des Zentrums verabreicht. Der Vektor breitet sich millimeterweit über die ursprüngliche Injektionsblase hinaus seitlich aus. Das schützt die Fovea, die bei diesem Verfahren nicht chirurgisch vom Untergrund abgelöst werden muss.
Vielversprechend ist auch ATSN-101 bei LCA1, einer durch Mutationen im GUCY2D-Gen verursachten Form der Leberʼschen kongenitalen Amaurose. In der Phase-I/II-Studie zeigten Patienten, die eine hohe Dosis erhielten, eine 100-fache Steigerung der Lichtempfindlichkeit, was einer Verbesserung um rund 20 Dezibel im Full-field Stimulus Threshold Test (FST) entspricht. Viele Teilnehmer berichteten von einer schnellen und drastischen Verbesserung des Nacht- und Tagsehens sowie einer besseren Orientierung im Raum. Eine Phase-III-Studie ist initiiert.
Eine technische Hürde der Gentherapie soll die sogenannte Dual-Hybrid-Plattform überwinden. Herkömmliche Adeno-assoziierte virale Vektoren (AAV), die als Transportmittel für funktionierende Gene dienen, haben eine strikte Kapazitätsgrenze: Sie können DNA-Frachten von maximal etwa 5 Kilobasen (kb) aufnehmen. Viele schwere Netzhauterkrankungen beruhen jedoch auf Mutationen in Genen, die deutlich größer sind. Bei der Dual-Hybrid-Plattform wird das Gen deshalb in zwei Hälften geteilt und in zwei separate AAV-Vektoren verpackt. Beispiele hierfür sind AAVB-081, AAVB-039 und SB-007.
Einen genunabhängigen Ansatz verfolgt OCU400 bei Retinitis pigmentosa. Das macht das Programm besonders interessant, weil damit verschiedene genetische Ursachen der RP adressiert werden sollen. Es hat inzwischen die Phase III erreicht. Ebenfalls genunabhängig ist SPVN06 von SparingVision. Die Therapie basiert auf der Expression des Rod-derived Cone Viability Factor und soll das Überleben der Zapfen fördern. Eine Phase-I/II-Studie läuft.
Einen Schritt in Richtung echter Genom-Editierung innerhalb der Netzhaut stellt EDIT-101 dar, eine CRISPR-basierte Therapie bei CEP290/LCA10. Das Programm ist allerdings pausiert, wohl auch aufgrund mangelnder Finanzierungsmöglichkeiten.
Antisense-Oligonukleotide schließlich werden zunehmend als personalisierte Therapieoption für bestimmte Mutationen betrachtet. Ihre Entwicklung ist besonders für Erkrankungen interessant, bei denen eine klassische AAV-basierte Gentherapie wegen der Größe oder des Aufbaus des betroffenen Gens nicht optimal funktioniert. Nachdem die erste Phase-II/III-Studie (Illuminate, NCT03913143) keinen Wirksamkeitsnachweis erbrachte, wird Sepofarsen derzeit in einer neuen Phase-III-Studie mit geändertem Design (HYPERION, Phase III, NCT06891443) erneut geprüft.
Zusammenfassung
Die Forschung bei erblichen seltenen Netzhauterkrankungen hat sich von einem überwiegend experimentellen Feld zu einem klinisch etablierten Entwicklungsgebiet gewandelt. Je nachdem, welche Kriterien angelegt werden, ergibt eine Suche in Portalen wie ClinicalTrials.gov oder den europäischen Registern im Jahr 2026 mehrere Hundert klinische Studien in dieser Indikation.
Wie finden Patientinnen und Patienten die richtige Studie?
Die Teilnahme an einer klinischen Studie bietet Patientinnen und Patienten die Chance, Zugang zu modernsten Therapieverfahren und Medikamenten zu erhalten, die regulär noch nicht auf dem Markt verfügbar sind. Gleichzeitig tragen Teilnehmende aktiv zum medizinischen Fortschritt bei. Doch wie findet man im Dickicht der medizinischen Forschung die Studie, die exakt zur eigenen Lebens- und Gesundheitssituation passt? Dazu einige Gedanken.
Ein Weg führt über staatliche und internationale Studienregister, die einen neutralen Überblick über den aktuellen Stand der Forschung bieten. Das Deutsche Register Klinischer Studien (DRKS) ist das offizielle deutsche Primärregister und wird vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) verwaltet; hier lassen sich Studien gezielt nach Krankheitsbild filtern. Das weltweite Register ClinicalTrials.gov der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde NIH listet auch den Großteil aller im deutschsprachigen Raum stattfindenden Studien auf. Das EU Clinical Trials Register schließlich bietet detaillierte Informationen zu klinischen Prüfungen von Arzneimitteln innerhalb der Europäischen Union.
Da offizielle Register oft in komplexer Fachsprache verfasst sind, gibt es mittlerweile patientenfreundliche Alternativen. Spezialisierte Suchportale bereiten die Registerdaten verständlich auf und nutzen oft KI-gestützte Suchmasken, in die sogar anonymisierte Arztbriefe hochgeladen werden können, um passende Treffer zu ermitteln. Zudem führen Zentren der Spitzenmedizin wie Universitätsklinika und spezialisierte Fachzentren auf ihren Websites die aktuellen Studien in ihren jeweiligen Fachbereichen auf.
Durch keine Datenbank zu ersetzen ist jedoch der direkte Weg über das medizinische Netzwerk, allen voran der persönliche Kontakt zu Ärztinnen und Ärzten. Sie sind gut vernetzt und wissen oft, welche Kliniken in der Region translationale Forschung betreiben. Darüber hinaus bieten Selbsthilfegruppen und Patientenorganisationen häufig eigene Beratungslotsen an, die Betroffenen helfen, passende Studien und Studienzentren zu finden.
Ein Statement von Dr. med. Tobias Peters, Leiter des Studienzentrums Auge und Ohr am Universitätsklinikum Tübingen und Sprecher der DOG-AG Klinische Studienzentren.