Gentherapie: Zwischen Wunsch und Wirklichkeit

Zwischen Wunsch und Wirklichkeit (von Juliette Irmer)


=> Die Geschichte der Gentherapie ist voller Höhenflüge und Rückschläge
=> Doch nun scheint ein Wendepunkt erreicht

2015 ist Hassan sieben Jahre alt und dem Tode nahe. Er leidet an einer seltenen Hauterkrankung, der Schmetterlingskrankheit: Sie macht seine Haut so empfindlich wie die Flügel der Insekten. Aufgrund eines Genfehlers fehlt ein Teil des Proteins Laminin-332, das die obere mit der unteren Hautschicht verankert. Als er in die Bochumer Kinderklinik eingeliefert wird, sind 60 Prozent seiner Hautoberfläche zerstört und seine Eltern treffen eine Entscheidung, die ihm das Leben rettet: Gemeinsam mit Kollegen aus Italien wagen die Bochumer Ärzte eine Gentherapie als Heilversuch. Sie isolieren Stammzellen aus Hassans Haut, schleusen das intakte Gen ein und züchten neue, gesunde Haut, die sie dem Jungen in drei Operationen transplantieren – insgesamt 0,85 Quadratmeter. Heute führt Hassan ein weitgehend normales Leben.

Seit dem ersten Gentherapie-Versuch vor fast 30 Jahren hat es immer wieder erstaunliche Erfolge, aber auch Rückschläge und einige Todesfälle gegeben.
In diesem Zeitraum führten Forscher 2597 Studien zu Gentherapien durch.
Jedes Jahr kommen gerade mehr als 100 neue hinzu. Viele blieben im Versuchsstadium stecken, immerhin aber wurden in Europa seit 2012 vier Gentherapeutika zugelassen. Allein im Jahr 2017 ließ die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA drei gentherapeutische Arzneimittel zu. Wird also der Wunschtraum Gentherapie nun endlich wahr?


Die Tücken der Gentherapie

Die Idee hinter einer Gentherapie ist bestechend einfach: Vielen Krankheiten liegt ein einziger Genfehler zugrunde, der das entsprechende Protein funktionslos macht. Ersetzt man das fehlerhafte Gen durch ein intaktes, versetzt man die Zellen wieder in die Lage, das Protein korrekt zu produzieren. Die Devise lautet also heilen statt lindern, denn man beseitigt die Ursache der Erkrankung. "Das ist ungefähr so, als würde man einem Buch, in dem ein Druckfehler ist, einen Zettel beilegen mit den korrekten Worten und so die fehlerfreie Information hinzufügen", erklärt Bernd Wissinger, Leiter des Molekulargenetischen Labors des Forschungsinstituts für Augenheilkunde der Universität Tübingen.

Die Umsetzung in die Praxis hat allerdings ihre Tücken. Eine wirklich harte Nuss ist bis heute der Transport eines intakten Gens in die entsprechenden Zellen. Schon früh kam man auf die Idee, Viren als "Gentaxi" zu nutzen, denn sie sind Spezialisten, wenn es darum geht, Zellen mit Erbgut zu infizieren:
Sie integrieren ihre eigenes Erbgut in das der Wirtszellen, um sich dann auf deren Kosten zu vermehren – ein Mechanismus, den sie in Jahrmillionen perfektioniert haben. Allerdings hatten ihre Wirte genauso lange Zeit, um sich gegen die Virenangriffe zu wappnen.

Injiziert man also virale Gentaxis, auch Vektoren genannt, in den Körper, bleibt das nicht unbemerkt. Auch nicht, wenn es sich um "entschärfte" Viren handelt, die sich nicht mehr vermehren und keine Krankheiten mehr auslösen.
Vielmehr lösen auch diese harmlosen Viren sofort eine Immunreaktion aus – und der größte Teil von ihnen wird beseitigt. Um also eine ausreichend große Zahl von Zellen mit einer intakten Genkopie zu versorgen, müssen Ärzte mehrere Billionen Viren einsetzen – eine Virenlast, die der Körper im schlimmsten Fall nicht verkraftet.

So geschehen bei Jesse Gelsinger, dessen Schicksal bis heute einen Schatten auf die Geschichte der Gentherapie wirft. Der 18-Jährige hatte an einer leichten Form einer erblich bedingten Stoffwechselstörung der Leber gelitten und sich 1999 freiwillig für eine Gentherapie-Studie gemeldet. Vier Tage nach dem Versuch, sein Leiden durch ein intaktes Gen zu heilen, starb der junge Mann, weil sein Immunsystem aufgrund der Virenschwemme kollabierte.


Das Problem der Vektoren

Mediziner müssen bis heute mit einem weiteren, gewaltigen Haken leben:
Niemand kann exakt vorhersagen, wo das Korrekturgen sich ins Erbgut einklinkt, was fatale Nebenwirkungen haben kann: Zwischen 2006 und 2009 gelang es zum Beispiel, zehn Kinder mit einer angeborenen, schweren Immunschwäche erfolgreich zu behandeln. Erst nach einigen Jahren zeigten sich verheerende Nebenwirkungen: Sieben der zehn Kinder hatten Blutkrebs entwickelt. Die Viren hatten das fehlerfreie Gen stabil ins Erbgut eingebaut.
Die Symptome der Krankheit verschwanden. Beim Einbau wurden aber offenbar Gene aktiviert, die eine Krebsentstehung förderten. Immerhin: Die heute verwendeten Gentaxis verändern das benachbarte Erbgut so wenig, dass das Leukämierisiko nicht mehr so hoch ist.

Eine andere Möglichkeit, das Risiko zu umgehen, ist die Verwendung einer anderen Virengruppe, der sogenannten adeno-assoziierten Viren. Diese transportieren ein Gen zwar in den Zellkern, klinken sich aber nicht in das Erbgut ein. Den Vorteil erkauft man sich mit dem Nachteil, dass die genetische Korrektur womöglich nicht von Dauer ist.


Neue Genfähren: sicherer und treffgenauer

Die im Dezember 2017 in den USA zugelassene Gentherapie Luxturna nutzt ein solches Virus und dient der Behandlung einer schweren Augenerkrankung.
Betroffene erblinden oft schon als Kinder, weil eine Genmutation im Gen
RPE-65 die Netzhaut zerstört. Ärzte spritzen Patienten Luxturna direkt ins Auge, wo das Gentaxi eine intakte Version des betreffenden Gens in die Netzhaut transportiert. "Es ist keine Heilung, die hier erzielt wird – aber es gab eine klare, für den Patienten relevante Verbesserung, die dann hoffentlich auch anhält", so Wissinger, der kürzlich eine eigene Gentherapie-Studie zu einer erblich bedingten Augenerkrankung beendet hat.
Seine Patienten leiden an Achromatopsie, sie erkennen keine Farben und sehen stark verschwommen. "Die Patienten haben die Therapie gut vertragen.
Ermutigend ist auch, dass einige der Patienten sich zum Teil gerne das zweite Auge ebenfalls behandeln lassen wollen", so Wissinger.

Allerdings existieren auch beim Einsatz dieser vermeintlich sicheren Viren
Unwägbarkeiten: Im Januar wurde eine Studie veröffentlicht, die von massiven Nebenwirkungen bei Affen und Schweinen berichtet, nachdem den Tieren eine extrem hohe Dosis der Viren intravenös verabreicht worden war – eine so hohe Konzentration ist nötig, um Krankheiten des Muskel- oder Nervensystems zu kurieren.


Hilfe zur Selbsthilfe: Hochgerüstete Eigenabwehr

Spektakuläre Fortschritte hat es in den vergangenen Jahren bei der Behandlung bestimmter Krebsarten gegeben. "Vor allem Therapien mit CAR-T-Zellen haben sich in klinischen Studien bei der Behandlung von Leukämien und Lymphomen als sehr wirksam erwiesen", sagt Klaus Cichutek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts, zu dessen Kernaufgaben die Bewertung biomedizinischer Arzneimittel gehört. In den USA wurden 2017 zwei CAR-T-Zelltherapien, Kymriah und Yescarta, zur Behandlung von Leukämien zugelassen, die Einführung in Europa steht bevor.

Ziel dieser Therapie ist die gezielte Vernichtung von Krebszellen mit Hilfe körpereigener T-Zellen, den Hauptakteuren der Immunabwehr. Anders als bei anderen Gentherapien wird hier kein Gendefekt korrigiert, sondern ein zusätzliches Gen hinzugefügt. Dieses verändert die T-Zellen so, dass sie auf ihrer Oberfläche eine Art Puzzlestück produzieren: Wenn die so veränderten T-Zellen dann durch den Körper patrouillieren und das Puzzlestück sein Gegenstück auf der Oberfläche einer Krebszelle findet, leitet das die Zerstörung der Tumorzelle ein.

Die CAR-T-Zelltherapie löst damit ein Grundproblem der Krebstherapie:
Krebszellen lernen im Laufe der Zeit, sich für das Immunsystem unsichtbar zu machen. Die per Gentherapie veränderten T-Zellen enttarnen sie und machen sie wieder angreifbar. Eine Ikone dieser Therapie ist Emily Whitehead, die im Alter von sechs Jahren mit einer nicht behandelbaren Leukämie diagnostiziert wurde und seit nunmehr sechs Jahren krebsfrei ist.

Allerdings darf auch das Vorzeigebeispiel nicht darüber hinwegtäuschen, dass die CAR-T-Zelltherapie zum Teil massive Nebenwirkungen hat. Denn: "Mit CAR-T-Zellen wird ein sehr potenter Mechanismus genutzt, der zu einer wirksamen Therapie, aber auch zur Entgleisung des Immunsystems und ohne Gegenmaßnahmen schlimmstenfalls zum Tod führen kann", sagt Cichutek. Zwei Probleme stehen dabei im Vordergrund: Zum einen reagiert der Körper auf die hochaktiven CAR-T-Zellen mit Entzündungsreaktionen, die lebensbedrohlich sein können. Zum anderen greifen die CAR-T-Zellen heftig, aber teilweise unkontrolliert an: Sie eliminieren nicht nur entartete, sondern auch gesunde Zellen.

Bislang eigenen sie sich deswegen besonders als Waffen gegen Krebsarten wie die Leukämie. Denn hier lassen sich durch Kollateralschäden verloren gegangene, gesunde Blutzellen nach der Therapie ersetzen. Bei soliden Tumoren, also Krebsarten wie Brust- oder Lungenkrebs, ist die CAR-T-Zelltherapie bisher weniger erfolgreich. Dennoch sind auch hier etliche klinische Prüfungen angelaufen: Um gesundes Gewebe zu schonen, wollen Forscher mehrere Erkennungsstrukturen, also Puzzlestücke, von Tumorzellen kombinieren.

Enormen Aufwind erhält die Forschung auch durch die Genome-Editing-Verfahren, allen voran CRISPR/Cas. Statt es dem Zufall zu überlassen, wo ein "Korrekturgen" sich ins Erbgut einklinkt, kann man den Ort nun mit Hilfe der Genscheren präzise bestimmen. Ein riesiger Fortschritt, der unliebsame Nebenwirkungen vermeidet. Hinzu kommt, dass man mit Genome-Editing-Verfahren Gene nicht nur hinzufügen oder deaktivieren kann, sondern sie gezielt "reparieren" kann.

Aber auch Genscheren haben ihre Schattenseite. Ab und an schneiden sie daneben, ein Phänomen, das als off-target-Effekt bekannt ist und ebenfalls zu Nebenwirkungen führen kann. "So vielversprechend die Methode ist: Sie steckt noch in den Kinderschuhen. Wir haben noch keine Langzeiterfahrung und wir wissen, dass sich manche Probleme erst nach mehreren Jahren zeigen", sagt Toni Cathomen, Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Gentherapie der Universität Freiburg, der mit Hilfe einer Genscheren-Gentherapie Aids heilen möchte. Manche Menschen sind aufgrund einer Mutation im CCR5-Gen, einem Rezeptor, über den HIV in die Zelle eindringt, resistent gegen HIV. Durch das Inaktiveren des CCR5-Gens in Blutstammzellen könnten Patienten ein neues, HIV-resistentes Immunsystem entwickeln. Im Tierversuch war der Ansatz bereits erfolgreich, eine klinische Studie ist für 2019 geplant.

"Durch die intensive Forschungsarbeit der letzten Jahre und eine Vielzahl von Studien verstehen wir die Wirkungszusammenhänge heute viel besser", sagt Cichutek. Derzeit befänden sich elf elf Arzneimittel für neuartige Therapien im europäischen Prime-Verfahren, so Cichutek. Das sei das letzte Stadium der Arzneimittelentwicklung vor Beantragung der Arzneimittelzulassung. Es sei ein Wendepunkt, dass Gentherapeutika in diese Phase der Zulassung gelangen, urteilt der Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts.


Weitere Herausforderung: Hohe Kosten einer Gentherapie

Während die biologischen Hürden kleiner werden, etwachsen neue Herausforderungen. Die einen sind ethischer Natur, Stichwort "Designerbabys", die anderen monetärer Art: Gentherapien sind extrem teuer. Luxturna etwa kostet 850 000 US-Dollar, Kymriah schlägt mit 475 000 US-Dollar zubuche.
Pharmaunternehmen rechtfertigen die Preise mit hohen Entwicklungskosten.
Zudem hält die Wirkung der Behandlung oft mehrere Jahre, im Idealfall sogar lebenslang. Auf diese Weise könnte im Gesundheitssystem unter dem Strich sogar Geld eingespart werden. Aber: "Die jetzt im Raum stehenden Kosten sind eindeutig zu hoch. Letztlich sollte hier die Politik eingreifen", findet Wissinger. Letztlich braucht es eine gesellschaftliche Diskussion: Was sind uns Gentherapien wert, die Blinde sehend machen, Krebskranke heilen und anderen lebenslange Behandlungen ersparen?


Gentherapie auf einen Blick

Heute existieren viele unterschiedliche Ansätze, um Genfehler zu korrigieren. Bei allen existieren immunologische und/oder genetische Nebenwirkungen. Eine Gentherapie erfolgt in vivo (lateinische für "im Lebendigen"), indem Vektoren das Korrekturgen oder die Genschere in die gewünschten Zellen transportiert; oder ex vivo ("außerhalb des Lebendigen"), indem Ärzte Patientenzellen im Labor gentechnisch verändern und dann zurückführen.

Vektoren: Mit Hilfe von Viren transportiert man ein Korrekturgen in die entsprechenden Zellen. Je nach Zielorgan werden sehr hohe Virenmengen benötigt, um eine ausreichend hohe Zahl von Zellen mit dem Korrekturgen zu versorgen. Das kann zu Überreaktionen der Immunabwehr führen. Hinzu kommt, dass sich das Korrekturgen zufällig ins Erbgut integriert, man kann den Ort nicht bestimmen.

CAR-T-Therapie: Keine klassische Gentherapie. Hier wird T-Zellen ein künstliches Gen hinzugefügt. Das Proteinprodukt, der CAR, spürt Krebszellen auf und leitet ihre Vernichtung ein. Die Methode kann zu einer Entgleisung der Immunabwehr führen.

Genscheren: Mit Genscheren kann man Gene gezielt und kontrolliert
manipulieren: Man kann sie an einem vorher bestimmten Ort einfügen, sie inaktivieren und sie in der Zelle reparieren. Fehlschnitte in der DNA können ebenfalls zu unerwünschten Nebenwirkungen führen.