Vielversprechende Gentherapie für die Behandlung verschiedener Erkrankungen des Auges
Viele Augenkrankheiten haben eine mitochondriale Beteiligung – von der Leberschen Hereditären Optikus Neuropathie (LHON) bis zum Glaukom und der altersbedingten Makuladegeneration. Forscher des Trinity College Dublin haben herausgefunden, dass ein potenzieller neuer gentherapeutischer Ansatz die Funktion der Mitochondrien verbessert und für die Behandlung mehrerer Augenerkrankungen infrage kommen könnte.
Ihre in der Fachzeitschrift Pharmaceutics veröffentlichte Arbeit beschreibt, wie die AAV-Gentherapie ophNdi1 die Leistung der Mitochondrien in den Ganglienzellen der Netzhaut steigert.
Für die Studie wurde NADH-Chinon-Oxidoreduktase (NDI1) optimiert und damit ein Gentherapiekandidat zur Verbesserung der Mitochondrienfunktion geschaffen – unabhängig von der genetischen Mutation, die die Krankheit verursacht. Die Optimierung von NDI1 (ophNdi1) erhöhte in einem Mausmodell die Expression in vivo erheblich, schützte die retinale Ganglienzellen und verbesserte die Sehfunktion. Darüber hinaus steigerte ophNdi1 die zelluläre oxidative Phosphorylierung und ATP-Produktion.
Die Studienergebnisse stimmen mit denen früherer Studien überein, die von derselben Gruppe veröffentlicht wurden und die einen Nutzen in Modellen der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) zeigten, und unterstreichen den potenziellen Wert von ophNdi1 für verschiedene Augenkrankheiten.
Graphical Abstract. Bild: Pharmaceutics
„Da der Verlust von Ganglienzellen in der Netzhaut bei vielen Erkrankungen, einschließlich vererbter optischer Neuropathien und Glaukom, zum Verlust des Sehvermögens führt, freuen wir uns, dass dieser potenzielle therapeutische Ansatz in Zukunft vielen Patienten zugutekommen könnte", sagte Dr. Naomi Chadderton, Erstautorin der Studie und Wissenschaftlerin an der School of Genetics and Microbiology des Trinity College.
„Unsere Studie zeigt, dass ophNdi1 in drei Modellen der mitochondrialen Dysfunktion schützend wirkt. Vor allem die in der Studie beschriebene Optimierung der Therapie ermöglicht den Einsatz einer niedrigeren therapeutischen Dosis.
Mitochondrien steuern die Energieproduktion in den Zellen. Forscher hatten entdeckt, dass ihre Leistung in der Netzhaut von Menschen mit bestimmten Augenerkrankungen abnimmt. Dieser Zusammenhang mit der Verschlechterung der Sehkraft veranlasste sie, das Potenzial von Therapien zur Rettung geschwächter Mitochondrien zu untersuchen.
Prof. Jane Farrar, Hauptautorin des Forschungsartikels und Professorin an der Trinity School of Genetics and Microbiology, stellt fest: „Unsere Arbeit liefert eindeutige Beweise für die Anwendung dieses neuartigen gentherapeutischen Ansatzes bei verschiedenen Augenerkrankungen. Sie deutet auch darauf hin, dass die therapeutische Plattform ophNdi1, die auf mitochondriale Dysfunktion abzielt, auch für andere verheerende Erkrankungen außerhalb des Auges, bei denen mitochondriale Dysfunktion eine Rolle spielt, eingesetzt werden könnte.
Bevor die Therapie an Patienten verabreicht werden kann, sind noch weitere Arbeiten erforderlich, aber das Forscherteam hofft, dass dies in den kommenden Jahren Realität wird.
Weitere Informationen: Optimisation of AAV-NDI1 Significantly Enhances Its Therapeutic Value for Correcting Retinal Mitochondrial Dysfunction, Pharmaceutics 2023
Quelle: Trinity College Dublin